¿Cuál es su riesgo? hereditario y la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía

James M. Ellison, MD, MPH

Centro Swank para el cuidado de la memoria y la consulta geriátrica, ChristianaCare

  • Asesoramiento especializado
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Dos piezas de puzzle que anotan Alzheimer's Genetics

El Alzheimer de inicio tardío, la forma más común de la enfermedad se caracteriza por presentar síntomas y signos clínicos de EA (enfermedad de Alzheimer) después de los 60 años. Explore la información científica más reciente sobre el factor hereditario y esta forma de Alzheimer.

"¿… estoy en riesgo también?"

La Sra. West* me miró con una expresión mezclada de tristeza y alivio mientras hablábamos en mi oficina. Le acababa de explicar que su historial y los resultados de sus pruebas sugerían que estaba experimentando una etapa temprana de la enfermedad de Alzheimer. No se sorprendió y dijo que le había sido útil darle un nombre a esos cambios que comenzó a sentir unos pocos meses después de cumplir 83 años. Su capacidad para recordar incluso cosas importantes había cambiado significativamente y sospechaba que eso significaba que estaba desarrollando la misma enfermedad que había afectado en los últimos años a su madre y a su tía.

 “Cuidé de mi madre, y ahora que sé a lo que me enfrento, tengo una idea bastante clara de cómo sacarle el mayor provecho”, dijo. Sus dos hijas se sentaron a su lado, cada una sosteniendo una de sus manos. Vi empatía y amor en sus rostros. También capté la pregunta que cada una de ellas se moría por hacer, la misma pregunta que inquieta a cualquiera que tenga un familiar que padezca la enfermedad de Alzheimer. Finalmente, Sharon, la hija mayor, expresó su inquietud: "¿Mi hermana y yo también estamos en riesgo de esto?" Mi respuesta a esta pregunta incluyó una discusión sobre lo que sabemos y lo que no sabemos sobre el factor hereditario de la enfermedad de Alzheimer.

Alzheimer de inicio temprano

La enfermedad de Alzheimer (EA) se considera una sola enfermedad, pero a este destino final se puede llegar por más de un camino. Cuando la enfermedad se manifiesta antes de los 60 años, se denomina “enfermedad de Alzheimer de aparición temprana”. Muchas personas con EA de aparición temprana, aunque no todas, han heredado una mutación genética que altera su producción o eliminación de beta amiloide, la proteína tóxica que se sabe que se acumula en el cerebro de las personas con EA. Varias variaciones genéticas heredadas han sido identificadas como capaces de causar EA de aparición temprana, cada una a su manera. La expresión de estos genes es autosómica dominante, lo que significa que es probable que la mitad de los hijos de un padre afectado sean portadores del gen de la enfermedad y desarrollen la enfermedad clínica. En general, los casos de inicio temprano representan solo un pequeño porcentaje de todas las personas que desarrollan EA. Sin embargo, las familias que tienen miembros con EA de inicio temprano han sido fuente de mucho estudio debido a lo que sus genes pueden indicarnos sobre los procesos subyacentes de la EA.

El riesgo genético del Alzheimer de inicio tardío

Con mucha más frecuencia, los síntomas y signos clínicos de la EA se manifiestan después de los 60 años. Aunque mucha evidencia nos señala que el proceso de la enfermedad estuvo latente durante muchos años antes de su aparición clínica, este desarrollo posterior de signos evidentes se denomina “enfermedad de Alzheimer de inicio tardío”. La probabilidad de heredar la EA de inicio tardío de un padre es mucho menor que el riesgo de heredar la forma de inicio temprano de un padre con una mutación genética autosómica dominante.1 Aun así, existe un riesgo cinco veces mayor de desarrollar la EA alrededor de los 87 años para una persona de 65 años con un familiar de primer grado quien tiene la forma de inicio tardío de esta enfermedad. Joanne y su hermana, por lo tanto, tienen un riesgo significativamente mayor de la EA a los 87 años que el riesgo de 1 en 10 de una persona de 65 años quien no tiene un padre o hermano afectado por esta enfermedad.2 Para una persona de ascendencia afroamericana o caribeña-hispana y quien tiene un familiar con alzhéimer de inicio tardío, el riesgo aumenta considerablemente aún más.3

El efecto combinado de múltiples genes

¿Por qué la herencia del Alzheimer de inicio tardío es mucho menos frecuente que la del inicio temprano? En parte, la respuesta es que no existe una única mutación genética que cause de forma consistente el inicio tardío de la enfermedad de Alzheimer en el patrón autosómico dominante, característico de la EA de inicio temprano. En cambio, la forma de inicio tardío parece representar el efecto combinado de múltiples genes, cada uno de los cuales aumenta un poco el riesgo. El más conocido de estos, el gen de la apolipoproteína E (ApoE), proporciona la información que el cuerpo necesita para producir una proteína que desempeña un papel en la transportación de grasas y colesterol por todo el cuerpo. La letra griega epsilon (ε) seguida de un número se usa para nombrar las partes de las tres versiones de ApoE: ApoEε2, ApoEε3 y ApoEε4. Una copia del gen ApoE se hereda de cada padre, por lo que puede estar presente cualquier combinación de dos copias del gen. El tipo ε4 se ha relacionado con un mayor riesgo de EA de inicio temprano o tardío, y las personas que han heredado dos copias tienen un riesgo aún mayor. Se estima que las personas con las dos copias del gen ε4 tienen un riesgo de 12 a 15 veces mayor de EA en comparación con las personas que no son portadoras.4 Pero heredar uno o incluso dos genes ApoE ε4 no garantiza que se desarrollará la EA, ni tampoco la ausencia de cualquier gen ε4 asegura que no se desarrollará la EA. En los afroamericanos, la relación del genotipo ApoE con el riesgo hereditario de EA es más débil que en las poblaciones de ascendencia europea.

El ApoE, aunque es el más conocido, es solo uno de los muchos genes que contribuyen al riesgo de desarrollar EA de inicio tardío. Muchos otros han sido identificados utilizando métodos estadísticos para detectar genes que se encuentran con más frecuencia en personas con la EA que con aquellas que no la tienen.5 Encontrar estos llamados "genes candidatos", que se logra mediante comparaciones exhaustivas del genoma completo de muchas personas con y sin la EA de inicio tardío, puede aumentar nuestra comprensión de las causas de la enfermedad. Una vez que se conoce la función normal de los genes, los investigadores pueden investigar qué sucede cuando los tipos de genes variantes interfieren con esa función normal. Las familias en las que dos o más personas han tenido EA de inicio tardío son de especial interés para los investigadores porque la comparación genética de los individuos afectados con los no afectados dentro de la familia extensa o extendida puede arrojar luz sobre los genes asociados con un mayor riesgo hereditario.

Factores de riesgo no genéticos

Los genes heredados, como ha demostrado la investigación, no son los únicos contribuyentes importantes al desarrollo de la EA de inicio tardío. Algunos estudios, por ejemplo, han identificado cambios en los genes que ocurren después de heredarlos. Estos eventos “epigenéticos” involucran cambios en el proceso normal por el cual el ADN produce proteínas y puede introducir efectos metabólicos dañinos.6 Finalmente, el riesgo de desarrollar EA también se ve afectado por factores ambientales que pueden incluir dieta, actividad, tabaquismo, lesión cerebral traumática, diabetes, y otras enfermedades médicas.

Resumen

Con la tecnología actual, Sharon y su hermana no pueden cambiar sus genes. No se recomendarían las pruebas genéticas para la versión de la apolipoproteína u otros genes asociados con la aparición tardía, porque la información obtenida sería limitada y posiblemente engañosa. Por otro lado, como he enfatizado en ensayos anteriores, se puede reducir el riesgo de pérdida de memoria y otros cambios cognitivos al adoptar un "estilo de vida saludable para el cerebro". La atención a la actividad física, la nutrición, la conexión social, el manejo de enfermedades y la estimulación cognitiva pueden reducir la probabilidad de demencia durante sus últimos años.

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Los nombres y detalles han sido encubiertos para proteger la privacidad de esta familia.

Información sobre el autor

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James M. Ellison, MD, MPH

Swank Center for Memory Care and Geriatric Consultation, ChristianaCare

El Dr. James Ellison recibió su título de médico de UCSF en 1978 y su formación en psiquiatría en el Hospital General de Massachusetts (1979-1982).