Centro Swank para el cuidado de la memoria y la consulta geriátrica, ChristianaCare
Nuestra comprensión de las enfermedades a menudo sigue una trayectoria predecible. Primero, comenzamos a comprender que un grupo de síntomas ocurren juntos. Por ejemplo, sabemos que el dolor de garganta puede ocurrir con tos y fiebre. A continuación, aprendemos a proceder con sumo cuidado, separando los trastornos que parecen similares, pero tienen diferentes causas y cursos. El dolor de garganta con fiebre, tos, dificultad para tragar y manchas blancas en las amígdalas no es como aquel que no tiene estas características adicionales. A menudo aprendemos sobre el curso de la enfermedad antes de saber qué la causa. En el caso del dolor de garganta más severo, se entendió su potencial para producir un daño cardíaco grave antes de conocer su causa, la infección por estreptococos; siendo posible gracias a los avances en las técnicas de diagnóstico. Una vez que se conoce la causa, los investigadores pueden diseñar un tratamiento específico, pero no siempre. Conocemos los antibióticos que pueden derrotar la faringitis estreptocócica, pero todavía no tenemos cura para el dolor de garganta viral más común.
¿Dónde encaja nuestra comprensión de la enfermedad de Alzheimer (EA) en este esquema? Nosotros reconocemos la combinación típica de síntomas de la EA: deterioro de la memoria episódica, cambios en el lenguaje o capacidad para reconocer cosas corrientes o realizar tareas familiares, apatía u otros cambios en el comportamiento y mayor dependencia de los demás. Hemos aprendido, más o menos, a diferenciar clínicamente la EA de otras condiciones que socavan el funcionamiento cognitivo. Contamos con herramientas de imágenes que identifican cambios cerebrales asociados, como atrofia, cambios metabólicos regionales y acumulación de placas amiloides y proteína tau dañada. Pero el debate continúa sobre la causa básica de la EA. El aumento de interés en la inflamación es parte de los esfuerzos de los investigadores para comprender mejor qué permite, o causa o empeora la EA.
El sistema inmunológico del cuerpo, que funciona como un guardia de seguridad al identificar y atacar las posibles fuentes de peligros dañinos, está armado con una variedad de armas protectoras. Entre las más importantes se encuentran las células que deambulan y se desplazan por la sangre y los tejidos, inhabilitando los gérmenes y comiendo sus restos. En el torrente sanguíneo, estas células se denominan macrófagas.
Un grupo de células relacionadas en el cerebro, en un área altamente protegida con su propio sistema de seguridad, son llamadas microglía. Al igual que las macrófagas, las células de la microglía se desplazan en un estado de reposo hasta que se "activan" por un posible peligro. Al activarse la microglía, como “perros guardianes” microscópicos, está destinada a proteger el cerebro, pero a veces crea estragos en el proceso. La microglía reconoce las placas amiloides de la EA como indeseables y las ataca como atacarían una infección.
Sin embargo, a diferencia de una infección que se puede eliminar, las placas permanecen como un irritante persistente. En la intensa batalla entre la microglía y las placas, se liberan sustancias químicas inflamatorias llamadas citocinas y sustancias químicas dañinas, como el peróxido. Las células cerebrales sanas pueden quedar atrapadas entre el “fuego amigo” y el daño colateral puede incluir lesiones a estas células sanas, así como un aumento de la actividad de la enzima, BACE1 (enzima de escisión beta amiloide), lo que aumenta la producción de amiloide tóxico.
La investigación que relaciona la actividad inflamatoria con el empeoramiento de la EA proviene de varias fuentes. Hace años, la evidencia epidemiológica (que mide la incidencia de la enfermedad) relacionó el uso de medicamentos antiinflamatorios con la reducción del riesgo de EA, aunque la mayoría (pero no todos) de los ensayos terapéuticos posteriores no lograron identificar los medicamentos antiinflamatorios actuales como un tratamiento o medicamento preventivo para AD.
Una explicación actual de este fracaso terapéutico se centra en los diferentes efectos que podría tener el tratamiento antiinflamatorio en las distintas etapas de la enfermedad. Pueden ser útiles como agentes preventivos, pero a la vez realmente son dañinos si se usan más adelante en el curso de la EA, cuando sus efectos antiinflamatorios pueden interferir con la respuesta auto protectora del cuerpo.
Los estudios en animales han relacionado las reacciones inmunitarias con la neurodegeneración e incluso han demostrado que la inflamación del cerebro inducida por virus conduce a cambios similares a los de la EA. En los seres humanos, se sabe que el traumatismo craneoencefálico grave va seguido de una inflamación cerebral, y esto puede explicar por qué el traumatismo craneoencefálico aumenta el riesgo de desarrollar la EA en el futuro. La complejidad química de este proceso se está reformulando en laboratorios de todo el mundo.
Los recientes avances en neuroimagen nos permiten etiquetar y visualizar una proteína mitocondrial, TSPO, que se acumula en el cerebro inflamado en condiciones que activan la microglía. Junto con el amiloide, esta proteína aumenta en el cerebro de las personas con la EA. La asociación del aumento de TSPO con la disminución del rendimiento en el Mini Examen del Estado Mental (MMSE, por sus siglas en inglés), una prueba utilizada para medir el deterioro cognitivo respalda la idea de que la activación de la microglía es perjudicial para el funcionamiento cognitivo. Una hipótesis actual es que la actividad inflamatoria en el cerebro propicia la EA al aumentar la producción de amiloide, aniquilando neuronas sanas y, en última instancia, reduce la capacidad de las células micro gliales para eliminar las placas amiloides.
Si la conexión entre la respuesta inmune y la EA es una que contribuye a la enfermedad, el siguiente paso será ver si esta comprensión conduce a un mejor tratamiento. Entre las lecciones que nos brinda esta teoría se encuentran las siguientes:
La investigación ya nos ha enseñado que la inflamación es un arma de doble filo: por un lado, es una ayuda bien intencionada, pero a veces destructiva. La prevención y el tratamiento adecuado de las afecciones inflamatorias crónicas, incluidas afecciones como la inflamación de las encías (que se ha relacionado con un mayor riesgo de demencia) es muy importante. Las afecciones inflamatorias crónicas, por supuesto, que no solo amenazan el cerebro, sino también la salud del corazón, los riñones y otros órganos internos.
Los científicos están desarrollando activamente modelos con animales y estudios en humanos para comprender con mayor profundidad cómo las reacciones inmunes interactúan con las diversas características de la EA. Los modelos han demostrado que se puede lograr mejoría cognitiva al bloquear las proteínas inflamatorias que liberan la microglía cuando se activa. La identificación de biomarcadores válidos y asequibles de la inflamación cerebral es un factor importante para impulsar la investigación en esta área. Esta investigación ampliará nuestra comprensión de la EA y otros aspectos de la salud y la enfermedad.
Con el tiempo, es posible que todos nos beneficiemos de nuevos tratamientos que alteren la actividad del sistema inmunitario en personas con la EA o con mayor riesgo de padecerla. La investigación actual está explorando medicamentos que reduzcan la actividad agresiva de la microglía y les permitan limpiar las placas amiloides con menos daño colateral. Estos fármacos podrían eventualmente ser parte de un "cóctel" de medicamentos actuando en cooperación para reducir la producción de amiloide tóxico, aumentar su eliminación y cambiar el curso de esta enfermedad dañina.
Explore una muestra de la selección de los muchos proyectos de investigación (disponibles solo en inglés) que BrightFocus financia con respecto a la inflamación y la enfermedad de Alzheimer:
The Role of TREM2, a Key Immune Regulating Protein, in Alzheimer’s Disease
A Novel Cellular Mechanism to Understand Spreading of Tau Aggregation in Alzheimer's Disease Brain
Role of Microglia in Alzheimer's Disease: Deleterious or Helpful?
Lectura adicional detallada
Hong H, Kim BS, Im H-I. Pathophysiological role of neuroinflammation in neurodegenerative diseases and psychiatric disorders. Int Neurourol J 2016;20 Suppl 1:S2-7.
Heneka MT, Carson MJ, El Khoury J, et al. Neuroinflammation in Alzheimer’s Disease. The Lancet 2015;14:388-405.
Juego de herramientas para la enfermedad de Alzheimer (información útil para entender y manejar la enfermedad de Alzheimer)
Expert Information on Alzheimer's Disease (artículos, disponibles solo en inglés)
El Dr. James Ellison recibió su título de médico de UCSF en 1978 y su formación en psiquiatría en el Hospital General de Massachusetts (1979-1982).
